Cellular Longevity: ชีววิทยา telomere เปปไทด์จากไมโตคอนเดรีย และโคแฟกเตอร์ NAD+

Epithalon (Epitalon, Epithalamin) เป็น tetrapeptide สังเคราะห์ (Ala-Glu-Asp-Gly) ที่พัฒนาขึ้นโดย St. Petersburg Institute of Bioregulation and Gerontology ความสนใจหลักทางวิจัยคือการกระตุ้น telomerase — งานที่ตีพิมพ์แสดงการเพิ่มขึ้นของการแสดงออก telomerase reverse transcriptase (TERT) และการยืดความยาว telomere ใน human somatic cell culture และแบบจำลองสัตว์ฟันแทะ ความหมายต่อ hallmark ด้าน telomere attrition นั้นตรงไปตรงมา: เซลล์ที่มี telomere ยาวกว่าจะแบ่งตัวได้มากครั้งกว่าก่อนถึง replicative senescence

นอกเหนือจากชีววิทยา telomere แล้ว Epithalon ยังแสดงผลต่อแกน pineal — ฟื้นฟูรูปแบบการหลั่ง melatonin ให้กลับเข้าใกล้โปรไฟล์วัยหนุ่มสาวในงานวิจัยสัตว์ฟันแทะที่ตีพิมพ์ พร้อมผลที่สอดคล้องกันต่อความสม่ำเสมอของ circadian rhythm และโครงสร้างการนอน สมมติฐาน pineal-aging (ซึ่งเป็นจุดตั้งต้นของโครงการวิจัยรัสเซีย) วางต่อม pineal ไว้ในบทบาทของผู้ควบคุมจังหวะการชราภาพทางชีววิทยา

การให้สารในโปรโตคอลงานวิจัยใช้การฉีดใต้ผิวหนัง โดยทั่วไปคือ 5–10 mg/วัน เป็นรอบ 10–20 วัน แล้ววนซ้ำทุกไตรมาส รูปแบบ pulse dosing สะท้อนข้อค้นพบเดิมว่าการใช้ขนาดสูงต่อเนื่องไม่เพิ่มขนาดของผลแต่อย่างใด — การกระตุ้น telomerase เป็นผลที่ดำเนินไปอย่างช้า ๆ ตามอัตราของมันเอง ไม่ขึ้นอยู่กับปริมาณยาที่อิ่มตัว

MOTS-c คือหนึ่งในกลุ่มเปปไทด์ที่เพิ่งค้นพบไม่นาน (Cobb et al., 2015, USC) เป็นเปปไทด์ที่ถูกเข้ารหัสทั้งหมดภายใน mitochondrial genome — เปปไทด์ขนาด 16 amino acid ที่มี ORF อยู่ภายในบริเวณ 12S rRNA ของ mtDNA นี่ถือว่าผิดปกติ: สารวิจัยเปปไทด์ส่วนใหญ่ถูกเข้ารหัสจาก nuclear genome จุดกำเนิดจากไมโตคอนเดรียของ MOTS-c จึงวางมันไว้ที่ใจกลางของ hallmark ด้าน mitochondrial dysfunction

ในแง่กลไก MOTS-c ทำหน้าที่เสมือน exercise mimetic ในแบบจำลองหนู มันกระตุ้น AMPK ขับเคลื่อนการนำกลูโคสเข้าสู่ skeletal muscle ปรับการสร้างไมโตคอนเดรียผ่าน PGC-1α และให้ผลทางเมแทบอลิซึมที่คล้ายกับการจำกัดแคลอรีหรือการออกกำลังกายแบบ aerobic ต่อเนื่อง ความน่าสนใจในแง่ translational คือจุดตัดของความชราเชิงเมแทบอลิซึม: insulin resistance, sarcopenia และการเสื่อมของไมโตคอนเดรีย ล้วนมาบรรจบที่ pathway AMPK ที่ MOTS-c กระตุ้น

ระดับ MOTS-c ในพลาสมาลดลงตามวัยในข้อมูลภาคตัดขวางของมนุษย์ที่ตีพิมพ์ — ขนานกับการลดลงตามวัยที่พบใน IGF-1, GHK-Cu และเปปไทด์ของร่างกายที่เกี่ยวข้องกับ longevity ตัวอื่น ๆ โปรโตคอลงานวิจัย MOTS-c จากภายนอกมักใช้ 5–10 mg ฉีดใต้ผิวหนัง 1–2 ครั้งต่อสัปดาห์ เป็นรอบ 8–12 สัปดาห์ การติดตาม biomarker เน้นที่ insulin sensitivity (HOMA-IR), VO₂max ในโปรโตคอลด้านสรีรวิทยาการออกกำลังกาย และองค์ประกอบของร่างกายผ่าน DEXA

NAD+ (nicotinamide adenine dinucleotide) ไม่ใช่เปปไทด์ — แต่เป็นโคแฟกเตอร์โมเลกุลขนาดเล็ก แต่มันยืนอยู่ที่ใจกลางของ stack งานวิจัย longevity เพราะตระกูล sirtuin ทั้งหมด (SIRT1 ถึง SIRT7) ที่เป็นเอนไซม์ควบคุมความชรา ต้องใช้ NAD+ เป็นโคแฟกเตอร์ในการทำงาน sirtuin ขับเคลื่อนการ deacetylation ของ histones และตัวควบคุมเมแทบอลิซึม กำกับการส่งสัญญาณแบบเลียนการจำกัดแคลอรี และเป็นตัวควบคุม longevity ระดับเซลล์ที่ถูกศึกษามากที่สุดในวรรณกรรม

ระดับ NAD+ ในเซลล์ลดลงตามวัย — ค่าประมาณที่เป็นฉันทามติคือเนื้อเยื่อ NAD+ ลดลงราว 40–60% ระหว่างอายุ 20 ถึง 80 ปี เมื่อ NAD+ ตก กิจกรรมของ sirtuin ก็ตก เมื่อกิจกรรม sirtuin ตก pathway ด้านเมแทบอลิซึม ไมโตคอนเดรีย และการซ่อมแซม DNA ที่มันกำกับก็เสื่อมตาม นี่คือเหตุผลที่การเสริม NAD+ จากภายนอก (หรือสารตั้งต้นอย่าง NR / NMN) ตั้งอยู่บนรากฐานของ stack งานวิจัย longevity ที่ตีพิมพ์ส่วนใหญ่

การให้สารในงานวิจัย: ตัว NAD+ เองให้ผ่านการฉีดใต้ผิวหนังที่ขนาด 50–100 mg ต่อโดส 2–3 ครั้งต่อสัปดาห์ หรือผ่าน slow intravenous infusion ที่ขนาดสูงขึ้น (250–500 mg ต่อ session รายเดือน) เส้นทาง IV ให้ระดับที่สูงขึ้นแต่ชั่วคราว ส่วนการฉีดใต้ผิวหนังให้ระดับที่น้อยกว่าแต่ยั่งยืน สอดคล้องกับโมเดล chronic-replenishment ที่วรรณกรรม longevity ให้ความสำคัญ เมื่อ stack ร่วมกับ Epithalon และ MOTS-c แล้ว NAD+ จะทำหน้าที่เป็น substrate โคแฟกเตอร์ของ sirtuin ให้กับโปรโตคอล cellular longevity ในภาพรวม