Retatrutide vs Tirzepatide: Triple vs Dual Incretin Agonism

Retatrutide และ Tirzepatide เป็นสองเพปไทด์วิจัยเมตาบอลิกชั้นนำที่สร้างขึ้นบนเภสัชวิทยา multi-incretin และการเปรียบเทียบระหว่างทั้งสองกำลังกลายเป็นที่จับตามองมากที่สุดในกลุ่ม GLP-1 อย่างรวดเร็ว Tirzepatide ออกฤทธิ์ที่รีเซปเตอร์สองตัว — GLP-1 และ GIP — และผลิตขนาดการลดน้ำหนักที่ใหญ่ที่สุดในการทดลองโรคอ้วนก่อนปี 2023 Retatrutide เพิ่มเป้าหมายรีเซปเตอร์ที่สาม — glucagon — และข้อมูล Phase 2 แสดงว่ามันเหนือกว่า Tirzepatide ในจุดหมายปลายทางการลดน้ำหนักในกลุ่ม cohort การทดลองที่เกี่ยวข้องเชิงเปรียบเทียบตรง

การเพิ่ม glucagon คือเหตุผลเชิงสถาปัตยกรรม Glucagon-receptor agonism ขับเคลื่อนการใช้พลังงาน (ด้านที่นักวิจัยต้องการสำหรับโปรโตคอลลดน้ำหนัก) ในขณะเดียวกันก็ขับเคลื่อนการปล่อย glucose จากตับ (ด้านที่นักวิจัยไม่ต้องการ) วิศวกรรมของ Retatrutide ปรับสมดุลไปทางการใช้พลังงานพร้อมผลกระทบต่อ glucose ที่จัดการได้พอสมควร — นวัตกรรมสำคัญที่ทำให้ triple-agonist ทำงานทางคลินิกได้ สำหรับทีมวิจัยที่เปรียบเทียบทั้งสองตัว ตัวเลือกอยู่ระหว่างเครื่องมือ incretin ที่ตีพิมพ์มากที่สุด (Tirzepatide) และเครื่องมือเส้นทางแนวหน้า (Retatrutide)

Retatrutide

Full entry →

Class: GLP-1 / GIP / glucagon triple agonist
Half-life: ~6 days
Dose: 1 → 12 mg/week titrated
Route: subq

Tirzepatide

Full entry →

Class: GLP-1 / GIP dual agonist
Half-life: ~5 days
Dose: 2.5 → 15 mg/week (titrated)
Route: subq

Key differences at a glance

Property	Retatrutide	Tirzepatide
เป้าหมายรีเซปเตอร์	GLP-1 + GIP + Glucagon (triple)	GLP-1 + GIP (dual)
กลุ่ม	Tri-incretin agonist	Dual incretin agonist
ครึ่งชีวิต	~6 วัน	~5 วัน
การให้ยา	ใต้ผิวหนัง สัปดาห์ละครั้ง	ใต้ผิวหนัง สัปดาห์ละครั้ง
ขนาดวิจัยทั่วไป	2 → 12 mg/สัปดาห์ (บันไดปรับขนาด Phase 2)	2.5 → 15 mg/สัปดาห์ (ปรับขนาด)
ขนาดการลดน้ำหนัก (Phase 2 / SURMOUNT)	~24% น้ำหนักตัวที่ 48 สัปดาห์ (12 mg)	~22% น้ำหนักตัวที่ 72 สัปดาห์ (15 mg)
โปรไฟล์ผลข้างเคียงทางเดินอาหาร	เทียบเท่า Tirzepatide; ขึ้นกับขนาด	ปานกลาง; ขึ้นกับขนาด
ความสมบูรณ์ของงานวิจัย	Phase 2 ตีพิมพ์ (2023); Phase 3 ดำเนินการอยู่	Phase 3 สมบูรณ์ (SURMOUNT, SURPASS)

ทำไมรีเซปเตอร์ตัวที่สามจึงสำคัญ

Tirzepatide ยืนยันว่า dual agonism ของ GLP-1 + GIP ทำผลงานเหนือ mono-GLP-1 ในจุดหมายปลายทางการลดน้ำหนัก — การเปรียบเทียบตรงของ SURPASS-2 เทียบกับ Semaglutide คือเอกสารอ้างอิงมาตรฐาน กลไกเป็นแบบเสริม: การกระตุ้น GIP receptor ปรับการจัดการไขมันของ adipocyte และขยายผลการหลั่งอินซูลินของ GLP-1 ผลิตขนาดผลทางเมตาบอลิกที่ใหญ่ขึ้นต่อขนาดยาที่จับคู่

Glucagon agonism เพิ่มเสาหลักที่แตกต่างกันโดยพื้นฐาน — การใช้พลังงานโดยตรง รีเซปเตอร์ glucagon ขับเคลื่อน lipolysis การ oxidation ของกรดไขมัน และอัตราเมตาบอลิกขณะพัก ควบคู่ไปกับผลข้างเคียงที่ไม่ต้องการของการปล่อย glucose จากตับ งานวิจัย "glucagon เดี่ยว" ยุคเก่าแสดงประโยชน์ด้านการใช้พลังงานแต่ไม่สามารถแยกออกจากความไม่เสถียรของระดับน้ำตาลได้ วิศวกรรมอัตราส่วนของ Retatrutide — agonism ของ GLP-1 + GIP ที่สมดุลเพื่อต้านผลการปล่อย glucose ของ glucagon — คือสิ่งที่ปลดล็อก triple-agonist ให้เป็นเครื่องมือวิจัย

ข้อมูลการทดลอง: ตัวเลข Phase 2 แสดงอะไร

การทดลอง Phase 2 ของ Retatrutide (Jastreboff et al., 2023, NEJM) สุ่มผู้ใหญ่ 338 คนที่มีโรคอ้วนเข้ารับ placebo หรือ Retatrutide ที่ 1 / 4 / 8 / 12 mg/สัปดาห์ ที่ 48 สัปดาห์ กลุ่ม 12 mg แสดงการลดน้ำหนักตัวเฉลี่ยประมาณ 24% โดย 100% ของผู้เข้าร่วมถึงการลด ≥5% และ 83% ถึงการลด ≥15% ตัวเลขเหล่านี้เป็นอัตราการตอบสนองที่ใหญ่กว่าสารประกอบกลุ่ม GLP-1 ใด ๆ ที่จุดเวลาจับคู่

การทดลอง SURMOUNT-1 ของ Tirzepatide (Jastreboff et al., 2022, NEJM) ที่ 15 mg/สัปดาห์ ผลิตการลดน้ำหนัก ~22% ที่ 72 สัปดาห์ จุดเวลาการทดลองต่างกัน — Phase 2 ของ Retatrutide คือ 48 สัปดาห์; SURMOUNT-1 คือ 72 สัปดาห์ — และข้อมูลเปรียบเทียบตรงยังไม่ได้ตีพิมพ์ จึงต้องระมัดระวังในการอนุมานลำดับขนาดผล การทดลอง Phase 3 แบบ SURMOUNT-5 / SURPASS ที่ดำเนินการอยู่กับ Retatrutide จะเป็นข้อมูลเปรียบเทียบตรงที่ชี้ขาด

การละลายและความปฏิบัติได้ของโปรโตคอล

เพปไทด์ทั้งสองจัดส่งเป็นผง lyophilized และละลายเหมือนกัน: ฉีด bacteriostatic water ช้า ๆ ลงไปตามผนัง vial หมุนเบา ๆ เพื่อให้ละลาย เก็บในตู้เย็นได้นาน 28 วัน vial 5 mg ของ Retatrutide ที่ละลายด้วย bac water 2 mL ให้ 2.5 mg/mL — 0.1 mL (10 IU บน U-100 syringe) มี 250 mcg สะดวกสำหรับตารางปรับขนาด Phase 2

ช่วงเวลาการให้ยาสัปดาห์ละครั้งตรงกันทั่วกลุ่ม จึงสามารถออกแบบโปรโตคอลขนานสำหรับทั้งสองสารประกอบด้วยตารางเวลาเดียวกัน นักวิจัยที่เปรียบเทียบสารประกอบทั้งสองภายในการศึกษาเดียวควรวางแผนช่วง washout ขยาย — ครึ่งชีวิต 6 วันของ Retatrutide และครึ่งชีวิต 5 วันของ Tirzepatide ทั้งคู่ต้องการ 4+ สัปดาห์สำหรับ washout >95%

When to pick each

Pick Retatrutide when

คำถามวิจัยสัมผัสเส้นทางการใช้พลังงานของ glucagon-receptor โดยเฉพาะ
คุณต้องการข้อมูล triple-agonist กลุ่มแนวหน้าควบคู่หรือเทียบกับฐาน dual-agonist ที่ตั้งไว้
ขนาดของผลการลดน้ำหนักคือจุดหมายปลายทางหลัก; ข้อมูล Phase 2 ชี้ว่า Retatrutide เหนือกว่า Tirzepatide ที่จุดนี้

Pick Tirzepatide when

คุณต้องการบันทึกการทดลองที่ตีพิมพ์ยาวกว่า (SURPASS, SURMOUNT, Phase 3 สมบูรณ์)
โปรโตคอลวิจัยเรียกร้องสารประกอบอ้างอิง dual-incretin ที่จำลองซ้ำมากที่สุด
งานวิจัยหลอดเลือดหัวใจหรือโปรโตคอลที่ตั้งไว้แล้วซึ่ง Tirzepatide เป็นตัวเปรียบเทียบมาตรฐาน

Frequently asked

Retatrutide เป็นเพียง "Tirzepatide ที่แรงขึ้น" หรือเปล่า?

ไม่ใช่ — ทั้งสองแตกต่างกันทางสถาปัตยกรรม Tirzepatide เป็น dual agonist ของ GLP-1 / GIP; Retatrutide เพิ่ม glucagon-receptor agonism เป็นเส้นทางที่สาม องค์ประกอบ glucagon ขับเคลื่อนการใช้พลังงานโดยตรง ซึ่งเป็นกลไกที่ Tirzepatide ไม่สัมผัส ตัวเลขการลดน้ำหนักที่ใหญ่กว่าใน Phase 2 ของ Retatrutide น่าจะสะท้อนทั้งขนาดและเส้นทางใหม่

ทำไม glucagon agonism จึงเป็นสิ่งที่ดี? Glucagon ทำให้น้ำตาลในเลือดสูงขึ้น

มันทำจริง ซึ่งเป็นเหตุผลที่งานวิจัย glucagon เดี่ยวในอดีตหยุดชะงัก วิศวกรรมอัตราส่วนของ Retatrutide สร้างสมดุลประโยชน์ด้านการใช้พลังงานที่ขับเคลื่อนโดย glucagon กับการปล่อย glucose จากตับที่ไม่ต้องการ โดยการกระตุ้น GLP-1 พร้อมกัน (ซึ่งกดการปล่อย glucose ที่ถูกกระตุ้นโดย glucagon ที่ระดับรีเซปเตอร์) ผลสุทธิคือประโยชน์ด้านการใช้พลังงานพร้อมผลกระทบต่อระดับน้ำตาลที่ควบคุมได้

Retatrutide ได้รับการอนุมัติจาก FDA หรือไม่?

ไม่ — Retatrutide อยู่ในการทดลอง Phase 3 Tirzepatide (ในชื่อ Mounjaro / Zepbound) และ Semaglutide (ในชื่อ Ozempic / Wegovy) ได้รับการอนุมัติจาก FDA สำหรับโรคเบาหวานและการจัดการน้ำหนัก LifeSpanSupply มีสต็อก Retatrutide อย่างเคร่งครัดในฐานะสารทำปฏิกิริยาวิจัยสำหรับใช้ในห้องปฏิบัติการเท่านั้น ไม่ใช่ผลิตภัณฑ์ทางคลินิกหรือสำหรับให้กับมนุษย์

ใช้ทั้งสองตัวในโปรโตคอลเดียวกันได้ไหม?

ในงานวิจัย การ stack multi-incretin agonist สองตัวไม่มีการทำ — เส้นทางรีเซปเตอร์ทับซ้อนและ dose-response ตีความไม่ได้ เลือกตัวหนึ่งตามคำถามวิจัย การออกแบบการศึกษาเปรียบเทียบกลุ่มที่ทำงานได้คือ cohort คู่ขนาน ไม่ใช่การให้ร่วมกัน

ตัวไหนมีเอกสารงานวิจัยตีพิมพ์มากกว่า?

Tirzepatide มีบันทึกที่ยาวกว่า — โปรแกรม SURPASS ครอบคลุมจุดหมายปลายทางเบาหวานข้าม 5 การทดลอง SURMOUNT ครอบคลุมโรคอ้วนข้าม 4 การทดลอง บันทึกที่ตีพิมพ์ของ Retatrutide จนถึงตอนนี้คือเอกสาร NEJM Phase 2 ปี 2023 บวกการศึกษากลไก ข้อมูล Phase 3 จะลดช่องว่าง